Tháng 11 năm 1959, Bộ chỉ huy Không quân Chiến lược khởi sự chương trình cải tiến Big Four (còn được biết đến dưới tên Modification 1000) cho mọi chiếc B-52 đang hoạt động trừ những phiên bản B đời đầu. Bốn cải tiến đưa ra là:

1. Có khả năng hoạt động can thiệp trong mọi thời tiết ở độ cao thấp (dưới 500 ft/150 m) như là đáp ứng lại những sự tiến bộ về tên lửa phòng thủ của Liên Xô. Những phi vụ bay tầm thấp được ước tính gia tốc sự hư hại khung máy bay ít nhất theo hệ số tám lần, đòi hỏi những chi phí sửa chữa tốn kém để kéo dài thời gian hoạt động.
2. Có khả năng phóng tên lửa AGM-28 Hound Dog đầu đạn hạt nhân
3. Có khả năng phóng pháo sáng ADM-20 Quail
4. Một bộ phản công điện tử (ECM) tiên tiến

Chương trình được hoàn tất vào năm 1963 với chi phí tổng cộng 265 triệu Đô la Mỹ.[2]

Khả năng có thể mang cho đến 20 tên lửa AGM-69 SRAM đầu đạn hạt nhân được bổ sung cho các phiên bản G và H vào năm 1971 với chi phí tổng cộng 400 triệu Đô la Mỹ.[2]

Sự rò rỉ nhiên liệu do hỏng hóc đai siết Marman (Marman clamp) tiếp tục ảnh hưởng đến tất cả các phiên bản của B-52. Nhằm mục đích này, chiếc máy bay trải qua các chương trình Blue Band (1957), Hard Shell (1958), và cuối cùng QuickClip (1958). Chương trình cuối gắn những đai an toàn nhằm ngăn ngừa sự mất nhiên liệu tai hại trong trường hợp hỏng đai.[2]

Những vấn đề tiếp tục với hệ thống điện tử tiên tiến được xử lý trong chương trình Jolly Well, hoàn tất năm 1964, đã cải tiến những thành phần của máy tính dẫn đường ném bom AN/ASQ-38 và máy tính theo dõi địa hình. Nâng cấp MADREC (phát hiện và ghi nhận hỏng hóc) được trang bị cho hầu hết máy bay vào năm 1965 có thể phát hiện các hỏng hóc trong hệ thống máy tính hành trình và vũ khí, và cần thiết để theo dõi tên lửa Hound Dog. Khả năng phản công điện tử của B-52 được tăng cường bởi các chương trình Rivet Rambler (1971) và Rivet Ace (1973).[2]

Hiện tượng giảm sức chịu đựng kim loại, bị làm trầm trọng hơn do thay đổi nhiệm vụ hoạt động ở tầm thấp, được xử lý lần đầu tiên vào những năm 1960 bởi chương trình High Stress gồm ba giai đoạn thu nạp những máy bay có 2.000 giờ bay. Nó được tiếp nối bởi một chương trình kéo dài tuổi thọ phục vụ 2.000 giờ cho một số khung máy bay chọn lọc trong giai đoạn 1966 - 1968, và chương trình Pacer Plank bọc lại vỏ máy bay rộng rãi hoàn tất vào năm 1977.[2] Kiểu cánh ướt dùng trên phiên bản G và H càng dễ bị ảnh hưởng hơn nữa đối với hiện tượng giảm sức chịu đựng kim loại do phải chịu 60% nhiều áp lực hơn khi bay hơn kiểu cánh cũ. Cánh được cải tiến vào năm 1964 trong chương trình ECP 1050 với chi phí 219 triệu Đô la Mỹ. Nó được tiếp nối bởi việc thay thế lớp vỏ phủ thân và thay khung (ECP 1185) chi phí 50 triệu Đô la Mỹ vào năm 1966, và chương trình Gia tăng ổn định và Kiểm soát bay B-52 (ECP 1195) chi phí 69 triệu Đô la Mỹ vào năm 1967.[2]

Nền tảng thử nghiệm nhiên liệu thay thế

Vào tháng 9 năm 2006, B-52 trở thành một trong những máy bay quân sự Hoa Kỳ đầu tiên sử dụng một loại nhiên liệu ‘thay thế’. Syntroleum, một hãng dẫn đầu về kỹ thuật Fischer-Tropsch (FT), công bố rằng loại nhiên liệu phản lực Ultra-Clean của họ đã được thử nghiệm thành công trên một chiếc B-52. Nó cất cánh từ Căn cứ Không quân Edwards với một hỗn hợp gồm phân nửa FT và phân nửa nhiên liệu phản lực thông thường JP-8 được đốt trên hai trong số tám động cơ của chiếc máy bay. Việc này đã đánh dấu lần đầu tiên loại nhiên liệu phản lực FT được thử nghiệm trên một chuyến bay quân sự biểu diễn, và là chuyến bay đầu tiên trong một loạt các chuyến bay thử nghiệm được vạch kế hoạch.[20]

Vào ngày 15 tháng 12 năm 2006, máy bay Wise Guy số hiệu 61-0034 cất cánh từ Căn cứ Edwards với hỗn hợp nhiên liệu tổng hợp được dùng cho tất cả tám động cơ, lần đầu tiên mà một máy bay của Không quân hoàn toàn bay bằng hỗn hợp này. Chuyến bay thử nghiệm được điều khiển bởi Đại tướng Curtis Bedke, chỉ huy trưởng Trung tâm Bay thử nghiệm Edwards, lần đầu tiên trong vòng 36 năm mà chỉ huy của cơ sở thực hiện chuyến bay đầu tiên của một chương trình bay thử nghiệm. Chuyến bay kéo dài bảy giờ và đạt đến độ cao 48.000 ft, và được xem là một thành công.[20]

Vào ngày 8 tháng 8 năm Hàng không năm 2007, người đứng đầu Bộ Không quân Hoa Kỳ là Michael Wynne chứng nhận rằng kiểu máy bay B-52H hoàn toàn được chấp nhận để sử dụng hỗn hợp FT, đánh dấu việc kết luận chính thức của chương trình thử nghiệm.[21]

Chương trình này là một phần của Sáng kiến Đảm bảo Nhiên liệu Bộ Quốc phòng Mỹ, một nỗ lực nhằm đạt được các nguồn trong nước cho các nhu cầu về năng lượng cho quân sự. Lầu Năm Góc hy vọng giảm thiểu được việc sử dụng dầu thô từ các nhà sản xuất nước ngoài và sẽ đạt được khoảng phân nửa nhiên liệu máy bay từ các nguồn thay thế vào năm 2016.[20] Với chiếc B-52 giờ đây được chấp nhận để sử dụng hỗn hợp FT, Không quân Mỹ sẽ dùng các quy trình thử nghiệm được phát triển trong chương trình để chứng nhận chiếc C-17 Globemaster III rồi sau đó là chiếc B-1B để sử dụng loại nhiên liệu này. Không quân dự định thử nghiện và chứng nhận mỗi loại máy bay đang có của họ để sử dụng loại nhiên liệu này vào năm 2011.[21]